Gepubliceerd op 04-09-2021 en laatst gewijzigd op 29-09-2021 <!– door Daniël Tuijnman –>

Is het verhaal van de Mexicaanse griep, Pandemrix en narcolepsie een reden tot terughoudendheid?

Mensen die twijfelen omtrent COVID-19-vaccins, of antivaxxers die er ronduit tegen ageren, halen vaak het verhaal aan van Pandemrix, het vaccin tegen de Mexicaanse griep van GlaxoSmithKline (GSK), als reden dat ze bang zijn voor bijwerkingen en dat ze zich niet willen laten vaccineren. In deze blogpost neem ik het verhaal van Pandemrix onder de loupe en kijk of dat terecht is.

In een vervolg-post zal ik ook drie daarmee samenhangende issues behandelen:

1. De fles whisky van Ab Osterhaus
2. De overtollige vaccins van Ab Klink
3. De verborgen bijwerkingen van GSK.

Verloop van de pandemie

Het eerste geval van de Mexicaanse griep — veroorzaakt door het influenza A(H1N1/09)-virus — deed zich voor op 17 maart 2009 in Mexico. Op 27 april was de pandemie de oceaan overgestoken naar Spanje, en op 30 april deed zich het eerste geval in Nederland voor. Op 11 juni 2009 noemde de WHO het officieel een pandemie. Op 19 juni bestelde de Nederlandse regering 34 miljoen doses vaccins, Pandemrix en Focetria. Op 4 augustus is het eerste overlijden in Nederland, en op 7 augustus maakt het RIVM bekend dat de griep mild is. Eind oktober wordt begonnen met vaccineren in Nederland. Eind december staat de teller van het aantal overledenen slechts op 51, in juli 2010 op 63. Op 10 augustus verklaart de WHO de pandemie over.

In het griepseizoen 2010/2011 komt de Mexicaanse griep terug, en is verantwoordelijk voor 60% van de vastgestelde griepgevallen. In totaal worden dit seizoen 25 overlijdens als gevolg van de epidemie vastgesteld. Als je bedenkt dat een gemiddeld griepseizoen naar schatting 4.500 overlijdens tot gevolg heeft, weliswaar over alle griepstammen tezamen, is dat zeker mild te noemen.

De vaccins

Op 12 februari 2009 heeft de WHO de aanbevelingen uit doen gaan voor de influenzavaccins voor het seizoen 2009/2010. Die aanbevelingen bestonden toen uit 2 influenza A-stammen en 1 influenza B-stam. Eén van die A-stammen was een H1N1-stam, maar een ander subtype dan die de Mexicaanse griep veroorzaakte. De ontwikkeling van het gewone seizoens-griepvaccin zou dus niet helpen tegen een Mexicaanse griepgolf in het seizoen 2009/2010.

Op 14 mei belegde het WHO een vergadering met diverse farmaceutische bedrijven over het ontwikkelen van een vaccin tegen de Mexicaanse griep. Een aantal farmaceutische bedrijven heeft dat opgevolgd door daadwerkelijk vaccins te ontwikkelen. Daaruit zijn vijf vaccins voortgekomen die door de EMA in de EU zijn toegelaten.

Handelsnaam	Fabrikant	EU-toelating	Techniek	Celcultuur	Adjuvans
Pandemrix	GSK	25-09-2009	split virion	kippenei	AS03
Focetria	Novartis	25-09-2009	split virion	kippenei	MF59
Celvapan	Baxter	01-10-2009	whole virion	VERO-cellen	geen
Arepanrix	GSK	20-01-2010	split virion	kippenei	AS03

Slechts een mock-up getest

Pandemrix en Focetria werden als eerste goedgekeurd door de EMA. Pandemrix was al eerder ontwikkeld door GSK als vaccin bedoeld tegen een grieppandemie, en goedgekeurd als een zogenaamd “pandemic preparedness vaccine”. Het was in 2006 al getest, maar dan met een andere griepstam, het A(H5N1)-virus. Het vaccin dat de EMA in september 2009 goedkeurde was dus niet in zijn uiteindelijke vorm getest. De EMA schreef hier dit over:

Focetria and Pandemrix were authorised using the so-called ‘mock-up’ approach. This approach allowed development and authorisation of these vaccines in advance of the pandemic, based on information generated with a different virus strain that could have caused a pandemic (an H5N1 influenza virus strain). Once the A(H1N1)v virus strain causing the pandemic was identified by the Word Health Organization, the manufacturers were able to include it in the mock-up vaccines to prepare final pandemic vaccines.

Decades of experience with seasonal influenza vaccines indicate that insertion of a new strain in a vaccine should not substantially affect the safety or level of protection offered. The Committee’s recommendation to authorise these two vaccines is based on the information on the quality, safety and immunogenicity, including information on clinical trials in more than 6,000 subjects, generated at the time of the authorisation of the mock-up vaccines, as well as on information relating to the change in strain from H5N1 to H1N1.

Gezien de tijdsdruk, en gezien de jarenlange ervaring met griepvaccins, is Pandemrix nooit in klinische trials uitgeprobeerd voordat het op de markt kwam. Er zijn wel klinische trials gehouden direct nadat het toegelaten werd, zowel op volwassenen, als op kinderen en op ouderen. Deze klinische trials hadden een beperkte omvang van enkele honderden proefpersonen.

Adjuvans

Pandemrix bevatte als adjuvans AS03, een door GSK gepatenteerde stof die niet eerder in een vaccin was gebruikt dat op de markt was gekomen. AS03 bestaat uit een combinatie van squaleen, alfa-tocoferol (vitamine E) en polysorbaat-80 (een emulgator die ook in ijsjes gebruikt wordt). Het doel van een adjuvans is om de werking van de antigenen in het vaccin te versterken, zodat je minder antigen in een dosis vaccin hoeft te doen.

Het gebruik van deze nieuwe adjuvans was grond voor kritiek van diverse zijden, met name het gebruik van squaleen, hoewel deze stof al sinds 1997 werd gebruikt als adjuvans. Dit werd met name in Duitsland versterkt toen bleek dat de Duitse overheid zowel Pandemrix had besteld, voor de gewone bevolking, als Celvapan, een vaccin zonder adjuvans, voor het leger, politie en politici.

Ook de adjuvans MF59 die Novartis gebruikte in Focetria bevatte overigens squaleen.

Vaccinatiecampagne

Pandemrix was het meest gebruikte vaccin tegen de Mexicaanse griep: van de 38,5 miljoen mensen in de EU/EER die gevaccineerd werden, kregen 30,5 miljoen Pandemrix. In Finland, Zweden, Noorwegen en Denemarken werd alleen Pandemrix gebruikt. In Nederland werden Pandemrix en Focetria gebruikt, in Duitsland en het VK Pandemrix en Celvapan, in Frankrijk Pandemrix en drie andere.

In Zweden begon de vaccinatiecampagne op 12 oktober, en was gericht op de gehele bevolking, te beginnen met kinderen en tieners, aangezien deze een belangrijke vector in transmissie zijn. Ook in Finland richtte men zich op de gehele bevolking, te beginnen met kinderen en tieners, en begon vaccinatie op 12 oktober.

In Nederland werd eind oktober begonnen met vaccineren; allereerst zorgpersoneel en mensen met een medisch risico, met Focetria, dat eerder beschikbaar was. Later worden ook gezonde 60-plussers gevaccineerd. Op advies van de Gezondheidsraad van 9 november worden de doelgroepen uitgebreid met

• kinderen van 6 maanden tot en met 4 jaar
• huisgenoten van babies onder 6 maanden
• zwangere vrouwen vanaf 14 weken zwangerschap

Deze groepen kregen Pandemrix. Op advies van de Gezondheidsraad van 26 november 2009 bleef het vaccinatieschema uit twee inentingen bestaan. De GGD organiseerde drie vaccinatierondes, in november, in de week van 14 december 2009 en in de week van 11 januari 2010.

Associatie met narcolepsie

In februari 2010 — dus nadat vaccinatiecampagnes in diverse Europese landen al afgerond waren — opperde de Finse neuroloog Markku Partinen als eerste dat er een verband zou zijn tussen pandemisch influenzavaccin en narcolepsie type 1. Dit werd een aantal maanden voornamelijk in Finse medische kringen bediscussieerd. In het voorjaar van 2010 komen zowel bij het Zweedse Medical Prodcuts Agency (MPA) als bij het Finse National Institute for Health and Welfare (THL) enkele meldingen binnen van narcolepsie na vaccinatie met Pandemrix. In augustus 2010 leidt dit in beide landen tot media-aandacht, waarna meer meldingen binnenkomen.

Het aantal meldingen blijft oplopen; voorjaar 2014 zijn er ruim 900 meldingen in Eudravigilance, in juli 2014 meer dan 1.300. Ruim 60% van de meldingen komt uit Zweden en Finland. In Nederland zijn er aanvankelijk 8 meldingen, en na berichtgeving van het Lareb in mei 2014 loopt dat op tot 20.

Een rapport, gemaakt in opdracht van het ECDC, concludeert in september 2012 dat er alleen een associatie is tussen Pandemrix en narcolepsie in Zweden en Finland onder kinderen en tieners. Andere artikelen vinden wel associaties in andere landen, zoals Duitsland, Frankrijk, Ierland en het Verenigd Koninkrijk. Het risico op narcolepsie na Pandemrix wordt door Sarkanen (2017) geschat op 1:18.400 bij kinderen en tieners, tegen 1:100.000 bij ongevaccineerden. Anderen, zoals Weibel (2018), zien buiten Finland en Zweden geen correlatie.

Plausibele verklaring

Niet alleen Pandemrix is geassocieerd met een hogere incidentie van narcolepsie, ook de Mexicaanse griep zelf. In China zijn meer gevallen van narcolepsie opgetreden in Beijing en in Shanghai tijdens de griepgolf, terwijl daar niet gevaccineerd is.

De meest plausibele verklaring voor een verband tussen Pandemrix en Mexicaanse griep enerzijds, en narcolepsie type 1 anderzijds, is naar voren gebracht door Ahmed et.al. (2015). Een segment van het nucleoproteïne (NP) — het eiwit in het virus dat direct om het RNA heen zit — van het Mexicaanse griepvirus lijkt heel erg op een eiwit genaamd hypocretine receptor 2. Bij besmetting met Mexicaanse griep, of bij inenting met Pandemrix, komt er dan een immuunrespons op gang die antistoffen produceert tegen NP. Omdat NP lijkt op hypocretine receptor 2, vallen deze antistoffen ook die aan. Daarmee wordt het hypocretine-systeem verstoord.

Bij mensen met een bepaalde genetische aanleg, een variant van het HLA-gen, het zogenaamde HLA-DQB1*0602-allel, kan verstoring van het hypocretine-systeem tot narcolepsie leiden. Bij alle narcolepsiegevallen die geassocieerd zijn met Pandemrix en die daarop onderzocht zijn, is ook deze genetische aanleg aangetroffen. Overigens moeten er meer factoren meespelen: in de westerse wereld heeft 20-30% van de mensen deze genetische aanleg.

Ditzelfde is niet gebeurd bij mensen die gevaccineerd zijn met Focetria, omdat daarin veel minder NP aanwezig is, en daardoor geen immuunrespons op gang gekomen is tegen NP (maar wel tegen andere viruseiwitten in het vaccin).

Causaliteit

Er bestaat nog geen consensus binnen de medische wereld of Pandemrix inderdaad de (een) oorzaak is van de narcolepsiegevallen. De Zweedse en Finse volksgezondheidsautoriteiten erkennen wel een causaal verband, het RIVM en GSK doen dat niet.

Schadevergoeding

Het Verenigd Koninkrijk heeft al in 2013 een causaal verband en daarmee verantwoordelijkheid voor schade erkend.

In Zweden heeft de regering in 2016 een wet aangenomen om narcolepsie-patiënten een schadevergoeding uit te betalen, tot wel 1 miljoen per persoon. Van de 475 aanvragen zijn er 311 goedgekeurd.

In Nederland wordt in 2018 een bedrag van 5 miljoen op de begroting gereserveerd om eventueel uit te keren aan 7-11 narcolepsiepatiënten, zonder dat dit erkenning van aansprakelijkheid inhoudt. Er zijn tot op heden nog geen bedragen uitgekeerd.

Discussie

Er zijn een aantal redenen die tezamen maken dat de associatie tussen Pandemrix en narcolepsie zo’n ingewikkelde zaak is en er tot op heden wetenschappelijke discussie over is, en dat het ook een punt is in populaire discussies, met name voor antivaxxers.

Late diagnose en onderdiagnosticering

Narcolepsie is een aandoening die moeilijk te diagnosticeren is. Dat gebeurt meestal pas na een aantal onjuiste diagnoses en na observatie in een slaapcentrum. In Nederland zijn ca. 1.500 mensen gediagnosticeerd met narcolepsie, maar de experts schatten dat er in totaal zo’n 8.000 mensen rondlopen met narcolepsie.

Geen lange-termijnbijwerking

Anders dan antivaxxers beweren, is narcolepsie dus géén lange-termijnbijwerking. Bij alle meldingen is er sprake van symptomen die binnen twee maanden na vaccinatie optreden. Het duurt daarna alleen heel lang voordat de diagnose gesteld is.

Narcolepsie is wel een levenslange — en ongeneeslijke — aandoening, maar dat is iets anders.

Awareness bias

Toen narcolepsie in augustus 2010 in het nieuws kwam in Finland en Zweden, waren er nog maar heel weinig meldingen geweest; pas daarna kwam de grote stroom op gang, ook in andere landen. Er is dus sprake van “awareness bias”, waarbij mensen die na vaccinatie met Mexicaanse-griepvaccin symptomen van narcolepsie hadden, extra gespitst waren om zich te laten onderzoeken en zich te melden ten opzichte van mensen die op een ander tijdstip narcolepsiesymptomen kregen.

Dit is de hoofdreden waarom bijvoorbeeld de VAESCO-studie van de ECDC uit september 2012 slechts in Finland en Zweden een associatie vindt, terwijl andere studies elders ook een associatie vinden: de VAESCO-studie neemt alleen meldingen in beschouwing die gedaan zijn tot en met juli 2010, dus vóór er grote ruchtbaarheid gegeven werd aan Pandemrix/narcolepsie. Dit is ook de fundamentele reden van onenigheid over het al dan niet bestaan van een correlatie. Ook de CDC-gesponsorde SOMNIA-studie uit 2018 vindt om deze reden geen grotere kans op narcolepsie in Denemarken, Nederland of het Verenigd Koninkrijk, noch in Canada waar het op Pandemrix gelijkende Arepanrix gebruikt werd.

Zeldzame aandoening

Daarbij is narcolepsie een zeer zeldzame aandoening, die in 1:100.000 mensen optreedt. Als we dat vergelijken met de ontwikkeling van COVID-vaccins: het grootste klinische trial voor een COVID-vaccin, dat van Pfizer/BioNTech, omvatte 44.000 proefpersonen, dus met 22.000 in de controlegroep en 22.000 in de testgroep. In geen van beide groepen verwacht je dus ook maar één geval van een dergelijk zeldzame aandoening tijdens de trial.

Geen klinische trials

Het was een heel zwak punt van de EMA-procedures dat er slechts klinische trials nodig waren voor het mock-up-vaccin, en niet voor het uiteindelijke vaccin zoals dat op de markt kwam, waarin de oorspronkelijke H5N1-virusdeeltjes vervangen waren door H1N1-virusdeeltjes. Dit is in 2017 gewijzigd en nu moeten er ook met het definitieve pandemische vaccin proeven gedaan worden voor het op de markt komt.

De rol van het adjuvans

Sommige wetenschappers zien bij het ontstaan van narcolepsie een rol voor het adjuvans AS03: dat zou een te sterkte boost gegeven hebben aan de H1N1-antigenen. Echter, hierover zijn geen harde data. Bovendien is er in het geheel geen verhoging van het aantal narcolepsiegevallen waargenomen in Canada, waar Arepanrix gebruikt werd. Dit vaccin is vrijwel identiek aan Pandemrix, op de methode om de virionen te splijten na. Daardoor bevat Arepanrix zo’n 25% minder antigenen dan Pandemrix.

Conclusie

Het laatste woord is nog niet gezegd over het Pandemrix-narcolepsie-verhaal. De meest aannemelijke verklaring is dat de narcolepsie veroorzaakt werd door een immuunrespons op een antigen in het griepvirus die ook in het vaccin zat, die vervolgens een auto-immuunreactie veroorzaakte. Herkenning hiervan heeft lang geduurd omdat de autoimmuunziekte, narcolepsie, lastig te diagnosticeren is.

En als we dit verhaal vertalen naar de COVID-situatie, kunnen we concluderen:

1. het betreft hier geen lange-termijnbijwerking;
2. de bijwerking is zo zeldzaam dat het ook bij de grootschalige fase 3-trials voor COVID-vaccins door de mazen zou glippen;
3. gezien het jaar dat ligt tussen het begin van de COVID-pandemie en van COVID-vaccinatie, zou een auto-immuunreactie die al door het SARS-CoV-2-virus veroorzaakt worden, ontdekt zijn.

Het Pandemrix-verhaal is derhalve geen valide argument tegen COVID-vaccinatie.

Literatuur

Nieuws en populair-wetenschappelijk

• Jop de Vrieze, “Slaapziek door een griepprik?“, De Groene Amsterdammer, 4 september 2019
• Tonie Mudde en Gijs Herderscheê, “5 miljoen voor schikking met mensen die ernstig ziek werden na, niet noodzakelijkerwijs dóór, Mexicaanse griepprik“, Volkskrant, 20 september 2018
• Helen Branswell, “A stubborn medical mystery: Was pandemic flu vaccine tied to an increase in narcolepsy cases?“, Statnews, 5 juli 2018
• “Schweden entschädigt Narkolepsie-Patienten“, Spiegel, 13 mei 2016
• Henk Maassen, “Verklaring voor narcolepsie na griepvaccinatie“, Medisch Contact, 13 juli 2015
• Gretchen Vogel, “Why a pandemic flu shot caused narcolepsy“, Science Magazine, 1 juli 2015
• “Lareb: twintig meldingen narcolepsie na Pandemrix“, Pharmaceutisch Weekblad, 18 november 2014
• Lieke de Kwant, “Tientallen kinderen met narcolepsie na Pandemrix“, Medisch Contact, 14 november 2014
• Ian Sample, “Swine flu vaccine can trigger narcolepsy, UK government concedes“, Guardian, 19 september 2013
• Kate Kelland, “Insight: GSK vaccine ingredient scrutinized for narcolepsy clues“, Reuters, 8 februari 2013
• Allison Gandey, “More Narcolepsy in China After H1N1“, Medscape, 3 september 2011

Persberichten & webpagina’s

• Lareb, “Narcolepsie na pandemische griepvaccinaties“
• Alles over narcolepsie, “Veelgestelde vragen“
• CDC, “Narcolepsy Following 2009 Pandemrix Influenza Vaccination in Europe“
• Paul-Ehrlich-Institut, “Ak­tu­el­le In­for­ma­tio­nen zu Nar­ko­lep­sie im zeit­li­chen Zu­sam­men­hang mit A/H1N1-In­flu­enzaimp­fung“
• ECDC, “Update on narcolepsy cases associated with Pandemrix vaccination in 2009 in the Netherlands“, 22 december 2014
• Lareb, “Update van Nederlandse meldingen van narcolepsie na vaccinatie met Pandemrix® (nov 2014)“, 13 november 2014
• GSK, “Reports of narcolepsy in Europe following vaccination with Pandemrix™“, 1 september 2010
• MPA, “The MPA investigates reports of narcolepsy in patients vaccinated with Pandemrix“, 18 augustus 2010

Wetenschappelijke literatuur

• Weibel et.al., “Narcolepsy and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccines – Multi-country assessment”, Vaccine, 1 oktober 2018, pp. 6202-6211 (SOMNIA-studie)
• Sarkanen et.al., “Narcolepsy Associated with Pandemrix Vaccine”, Current Neurology and Neuroscience Reports, 2018
• Sarkanen et.al., “Incidence of narcolepsy after H1N1 influenza and vaccinations: Systematic review and meta-analysis”, Sleep Medicine Reviews, april 2018, pp. 177-186
• Bomfim et.al., “The immunogenetics of narcolepsy associated with A(H1N1)pdm09 vaccination (Pandemrix) supports a potent gene–environment interaction”, Genes & Immunity 18, 75-81 (2017)
• Gadroen et.al., “Patterns of spontaneous reports on narcolepsy following administration of pandemic influenza vaccine; a case series of individual case safety reports in Eudravigilance”, Vaccine, 22 augustus 2016
• Jacob et.al., “Comparison of Pandemrix and Arepanrix, two pH1N1 AS03-adjuvanted vaccines differentially associated with narcolepsy development”, Brain Behavior and Immunity, juli 2015, pp. 44-57
• Ahmed et.al., “Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2”, Science Translational Medicine, 1 juli 2015
• Vaarala et.al., “Antigenic Differences between AS03 Adjuvanted Influenza A (H1N1) Pandemic Vaccines: Implications for Pandemrix-Associated Narcolepsy Risk”, PLoS One, 15 december 2014
• Wijnans et.al., “The incidence of narcolepsy in Europe: Before, during, and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic and vaccination campaigns”, Vaccine, 6 februari 2013, pp. 1246-1254
• Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication (VAESCO) Consortium & ECDC, “Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination – a multi-country European epidemiological investigation Full Report”
• Nohynek et.al., “AS03 Adjuvanted AH1N1 Vaccine Associated with an Abrupt Increase in the Incidence of Childhood Narcolepsy in Finland”, PlosONE, 28 maart 2012
• Fang Han et.al., “Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China”, Annals of Neurology, 22 augustus 2011